Химия N-аминоазиридинов. Часть 1. Методы синтеза
Научный журнал НИУ ИТМО. Серия «Процессы и аппараты пищевых производств»
№ 1, 2014
УДК 547.772
Химия N-аминоазиридинов. Часть 1. Методы синтеза.
Канд. хим. наук Бландов А.Н. blandov.2015@yandex.ru
Университет ИТМО Институт холода и биотехнологий 921002, Санкт-Петербург, ул. Ломоносова, 9
В настоящее время синтетическая органическая химия уделяет большое внимание напряженным гетероциклическим системам, к которым относятся азиридины и их производные, в частности N-аминоазиридины (NAA), сочетающие в своей структуре азиридиновый и гидразинный фрагмент. Они нашли применение в органическом синтезе и представляют интерес, как потенциально биологически активные вещества. Нами описаны строение и физические свойства NAA, среди которых наиболее примечателен высокий барьер инверсии циклического атома азота, ведущий к его пирамидальной устойчивости. Далее рассмотрены основные подходы к синтезу NAA, включающие синтез из их производных, легко доступных по другим реакциям (как правило, из ацилпроизводных, и чаще всего из N-фталимидоазиридинов (NФA)), синтез в результате замыкания азиридинового цикла и путем создания связи N–N. Нами путем фталимидоазиридинирования и гидразинолиза был получен ряд непредельных NAA и изучены их свойства.
Ключевые слова: N-аминоазиридины (NAA), N-фталимидоазиридины (NФA), фталимидоазиридинирование, гидразинолиз, пирамидальная устойчивость.
Тhe Chemistry of N-aminoaziridines. Part 1. Synthesis methods.
Ph.D Blandov A.N. blandov.2015@yandex.ru
University ITMO Institute of Refrigeration and Biotechnologies 191002, Russia, St. Petersburg, Lomonosov str., 9
Now the synthetic organic chemistry pays much attention to small heterocyclic systems which include aziridines and their derivatives, in particular N-aminoaziridines (NAA) combining in the structure fragments of aziridine and hydrazine. They found application in organic synthesis and are of interest, as potentially biologically active agents. We described a structure and physical properties of NAA among which the high barrier of inversion of cyclic atom of the nitrogen, conducting to its pyramidal stability is most remarkable. Further the main approaches to synthesis NAA including synthesis from their derivatives, easily available on other reactions (as a rule, from the acylderivates, and most often from N-phthalimidoaziridines (NFA)), synthesis as a result of cyclisation and by creation of bond N-N are considered. We received by a phthalimidoaziridination and hydrazinolysis a number of NAA and their properties are studied.
Keywords: N-aminoaziridine (NAA), N-phthalimidoaziridine (NPA), phthalimidoaziridination, hydrazinolyse, pyramidal stability.
N-аминоазиридины (в дальнейшем сокращенно NAA) – соединения с общей формулой (1), содержащие как азиридиновый, так и гидразинный фрагмент. Они представляют интерес как с теоретической точки зрения, так и с точки зрения решения практических синтетических задач и поиска биологически активных веществ. Например, производные азиридинов известны как цитостатики и применяются в онкологии (тиоТЭФ, бензоТЭФ), а многие антибактериальные вещества являются производными гидразина (например, изониазид, используемый в лечении туберкулеза, фурацилин и его аналоги,
Научный журнал НИУ ИТМО. Серия «Процессы и аппараты пищевых производств»
№ 1, 2014
применяемые как антисептики). Первым из NAA был получен простейший Nаминоазиридин (2):
R1 R4
R2 N R3 NH2
N NH2
(1) (2)
Интересно отметить, что первое сообщение о его синтезе появилось еще в 1903 го-
ду. Авторы работы [1] утверждали, что в результате следующих реакций им удалось получить сам простейший NAA (2) и его гидразон с бензальдегидом (3):
CH2 CH2 NH2NH2 Br Br
PhCHO N NH2
N N CHPh
(2) (3)
Однако простое сравнение свойств описанного там гидразона (твердое вещество с Т.пл. 208ºС) и полученного позднее заведомого гидразона (3), описанного в работе как маслообразная жидкость, дает основания считать, что в работе [2] авторы неправильно произвели структурное отнесение полученных ими веществ (что во времена до открытия спектроскопии ЯМР имело место достаточно часто).
Патенты на методики синтеза NAA (2) [3,4] появились в 50-е годы 20 века в США, однако они были опубликованы лишь в 60-е годы, т.к. простейший NAA (2) рассматривался тогда как перспективное ракетное топливо. В 70-е годы 20 века началось быстрое развитие химии NAA и их производных по аминогруппе – алкилиденовых, алкильных, ацильных и других. Наиболее важны алкилиденовые производные NAA (менее точное название – гидразоны NAA), нашедшие применение в тонком органическом синтезе.
1. Строение и физические свойства N-аминоазиридинов. Примечательным свойством NAA и их производных является высокий барьер инверсии атома азота азиридинового цикла, связанный с энергетической невыгодностью плоского переходного состояния при инверсии, т.к. это ведет к увеличению углового напряжения в цикле вследствие изменения гибридизации атома азота от sp3- к sp2состоянию, а его дополнительный рост в случае NAA объясняется увеличением отталкивания неподеленных пар соседних атомов азота в плоском переходном состоянии инверсии. Высокий барьер инверсии азота приводит к пирамидальной устойчивости атома азота кольца (явление редкое и характерное лишь для малых циклов) и исчезновению плоскости симметрии, совпадающей с плоскостью самого азиридинового цикла. В шкале времени спектрометров ЯМР процесс инверсии является медленным, что приводит к неэквивалентности (дастереотопности) протонов, находящихся над и под плоскость кольца.
Научный журнал НИУ ИТМО. Серия «Процессы и аппараты пищевых производств»
№ 1, 2014
Для самих NAA определить величину барьера инверсии методом спектроскопии ЯМР не
удается, т.к. коалесценции, т.е. слияния сигналов протонов, не наблюдается при нагрева-
нии даже до 150ºС, а при еще более высоких температурах происходит быстрое термиче-
ское разложение NAA [5-8]. Можно лишь утверждать, что барьер инверсии выше 22
ккал/моль [5,6]. Квантовохимический расчет методом MINDO [9] дает значение этого
барьера 22,3 ккал/моль для азота кольца и 9,7 ккал/моль для азота аминогруппы.
C6H5
CH3
NN
NH2
NH2
(4) (5)
Для NAA (4) и (5), полученных в работе [10], отмечается существование в виде
только одного инвертомера (пространственного изомера, связанного с замедленной ин-
версией), причем авторы показали, что аминогруппа и заместитель в цикле находятся в
транс-положении друг к другу. Барьер вращения аминогруппы, рассчитанный в работе
[11] расширенным методом Хюккеля, составляет 9,5 ккал/моль. Некоторые физические
свойства NAA (хроматографические характеристики, константы основности и прочие) и
их соотношения также изучались в работах [3,4].
2. Методы синтеза N-аминоазиридинов. Можно выделить три подхода к синтезу NАА: 1. Из производных N-аминоазиридинов (как правило, из ацилпроизводных); 2. В результате замыкания азиридинового цикла; 3. Путем создания связи N–N.
2.1. Синтез NАА из N–aцилпроизводных Самым распространенным методом синтеза NАА является гидразинолиз N– фталимидоазиридинов (в дальнейшем сокращенно NФА), поскольку эта реакция идет в очень мягких условиях (по сути дела, это вторая стадия синтеза первичных аминов по Габриэлю), а сами NФА обычно легко получаются из соответствующих олефинов присоединением фталимидонитреноида (так называемое «фталимидоазиридинирование»). Предполагается, что при окислении N-аминогетероциклов образуется так называемый нитреноид – частица, синтетическим эквивалентом которой является нитрен. Исследован ряд 1,1-дизамещенных гидразинов, которые способны образовывать аминонитреноиды, активные в реакциях присоединения. Наиболее изучены N-аминофталимид (NAФ) и различные N-аминохиназолиноны. В качестве окислителя обычно используют тетраацетат свинца (далее сокращенно ТАС). Присоединение фталимидонитреноида к различным субстратам, содержащим двойную связь С=С, приводит к образованию фталимидоазиридинов. Данный процесс можно представить в виде следующей схемы:
Научный журнал НИУ ИТМО. Серия «Процессы и аппараты пищевых производств»
№ 1, 2014
R1
R4 PNNH2
R1
R4
R2
R3 Pb(OAc)4 R2 N R3
где PN- =
NP
O N
O
Как оказалось, в реакциях окислительного присоединения N-амино-гетероциклов к непредельным соединениям реакционноспособными интер-медиатами являются соответствующие N-ацетоксипроизводные этих соедине-ний, в том числе был получен достаточно стабильный при –450С N-ацетокси-аминофталимид, который, по-видимому, и является реальной активной части-цей, возникающей при окислении N-аминофталимида тетраацетатом свинца:
Pb(OAc)4
PN-NH2
PN-NHOAc
CH2Cl2, -500C
Механизм реакции азиридинирования с участием N-ацетокси-производных гетеро-
циклов представляет собой согласованное присоединение по двойной связи, напоми-
нающее эпоксидирование алкенов надкислотами. Поэтому конфигурация исходного ал-
кена в таких реакциях всегда сохраняется. В случае малоактивных субстратов основным
продуктом реакции оказывается фталимид или бис-фталоилтетразен, получающиеся в результате взаимодействия фталимидонитреноида с исходным N-аминофталимидом:
PN-NHOAc
PNNH2 - HOAc
PN-NH-NH-PN Pb(OAc)4
2 PNH + N2
PN-N=N-NP
Таким образом, синтез NАА происходит по следующей общей схеме:
R1
R4 PNNH2
R1
R4 NH2NH2
R1
R4
R2
R3 [O]
R2 N R3
R2 N R3
NP NH2
Перечень NАА, успешно синтезированных по этой схеме из весьма разнообразных непредельных соединений, приведен в таблице 1.
Научный журнал НИУ ИТМО. Серия «Процессы и аппараты пищевых производств»
№ 1, 2014
Синтез NАА путем гидразинолиза NФА.
Таблица 1.
Исходный олефин
2,3-диметилбутен-2 цис- и транс-4-метилпентены-2
транс-2,5-диметилгексен-3 циклогексен циклооктен
циклопентадиен цицклогексадиен-1,3 циклогексадиен-1,4 циклооктадиен-1,5
норборнадиен
бензонорборнен баррелен стирол
аценафтилен транс-стильбен
цис-стильбен Δ2–холестен 2-фенил-1-сульфонилиндол
Выход на стадии гидразинолиза
не указан не указан не указан
95%
96%
38%
76%
95%
96% 95% из экзо–NФА и 83% из эндо–NФА
94%
80%
75%
58%
40%
94%
94%
99% не указан
Литературная ссылка
[12] [13] [14] [15] [16] [17] [17] [16] [16] [16] [16] [18] [19] [15] [13] [20] [15,21] [15] [18] [22]
Вместе с тем, значительная часть попыток получения NАА оказалась неудачной
из-за малой стабильности последних даже в очень мягких условиях гидразинолиза.
Весьма любопытен аналогичный процесс, который, по утверждению авторов [23],
приводит к N-аминодиазиридинонам:
R N C O PNNH2 TAC
RO NC N
NH2NH2
RO NC N
NP NH2
58-61%
Описан и успешный гидразинолиз более устойчивого к нему оксохиназолинильно-
го фрагмента [24]:
OO
NN
NH2NH2
H2N
N NH2 +
N
F3C N
64% F3C N
Возможность такой реакции связана, вероятно, с сильным акцепторным характером радикала CF3, но даже и в этом случае требуется нагревание при 120ºС, что резко ограничивает его применение в синтезе малостабильных NAA.
В работе [25] описан синтез NAA из диацилпроизводного путем гидрирования:
Научный журнал НИУ ИТМО. Серия «Процессы и аппараты пищевых производств»
№ 1, 2014
Pd/CaCO3 N N(COOCH2Ph)2
циклогексен
N NH2 + PhCH3 + CO2 83%
При этом исходные соединения получены из циклогексена азиридинированием по аналогии с NФA. В [26] тот же NAA синтезирован гидролизом моноацилпроизводного:
N NHCOOC2H5
OH-
N NH2 + C2H5OH + CO2
Сходный гидролиз моноацилпроизводного NAA адамантанового ряда, но в кислой среде, проведен в [12]. Однако, следует отметить, что получение моно- и диацилпроизводных NAA обычно гораздо более трудоемко, чем синтез соответствующих NФA, поэтому практическое значение последних примеров невелико.
2.2. Синтез NAA путем замыкания азиридинового цикла.
В принципе, образование азиридинового цикла может происходить в результате замыкания как связей С–N, так и связи С–С. Однако до сих пор описаны лишь превращения, включающие образование обеих связей С– N, как правило, последовательно. В этой группе методов синтеза NAA основным является гидролиз димезилатов (эфиров метансульфокислоты), при котором образование новых связей С–N происходит с обращением конфигурации обоих атомов углерода:
CH3SO2Cl
NH2NH2
OH OH
CH3SO2O OSO2CH3
N NH2
Исходными соединениями являются соответствующие гликоли, и иногда этот спо-
соб оказывается удобнее, чем гидразинолиз NФА (в случае простейших NAA, производных сахаров и т.д.). NAA, полученные этим методом, приводятся в таблице 2.
Синтез NАА путем гидразинолиза димезилатов.
Таблица 2.
N-аминоазиридины
транс-2,3-диметил-1-аминоазиридин цис-2,3-диметил-1-аминоазиридин
2-фенил-1-аминоазиридин Цис-2,3-дифенил-1-аминоазиридин NАА, производные сахаров – идозы, талозы и
маннозы
Выход на стадии гидразинолиза
99% 55% 39% 32% 54-86%
Литературная ссылка
[15] [15] [15,21] [20] [27,28]
Научный журнал НИУ ИТМО. Серия «Процессы и аппараты пищевых производств»
№ 1, 2014
Кроме гидразинолиза димезилатов используется также синтез по Венкеру, в котором исходят из гидразиноспиртов [3,4,29,30]:
R H2SO4
R NaOH
R
OH NHHH2 R=H, CH3
-O3SO NH2+NH2
N NH2 40-70%
Похожим образом были получены изомерные 2,3-диметилзамещенные NАА из тозилатов (эфиров пара-толуолсульфокислоты) в [31]:
CH3 H NHNP
TosO
H
CH3
NH2NH2 CH3
CH3
N NH2
25%
CH3 H NHNP H OTos
CH3
NH2NH2 CH3
N CH3 NH2
25%
2.3. Синтез NAA аминированием азиридинов.
Примеров таких реакций известно мало и перспективы их реального применения сомнительны. Описано аминированиегидроксиламин-О-сульфокислотой незамещенного и 2,2-диметилзамещенного азиридинов [5], а также 2-метилазиридина [29]:
R R
R R
NH + NH2OSO3H
N
R=H, CH3
NH2
3. Синтез непредельных производных NAA
Нами проведен синтез ряда непредельных NФA и NAA, в которых присутствуют тройные связи (как видно из таблицы 1, такие NAA ранее не были описаны и представляли интерес с точки зрения их строения, устойчивости и химического поведения).
Научный журнал НИУ ИТМО. Серия «Процессы и аппараты пищевых производств»
№ 1, 2014
R1
R4 PNNH2
R1
R4 NH2NH2
R1
R4
R2
R3 [O]
R2 N R3
R2 N R3
NP NH2
6а-в 7а-в
8а-в
а: R1 = R2 = CH3, R3= H, R4 = -C C-C6H5, выход (8а) 69%.
б: R1 = R2 = R3 = H, R4 = -CH2C C-C6H5, выход (7б) 18%, (8б) 77%. в: R1 = R4 = H, R2=R3= -C C-C6H5, выход (7в) 25%, (8в) 42%.
Спектральные данные впервые полученных соединений приведены в таблицах 3,4,
а соединения (6а-в) и (7а) были ранее описаны и их синтез осуществлен по методикам
работ [32-34]. Кроме того, нами осуществлен и первый синтез NАА (8г) с цис-двойной
связью, не включенной в цикл, однако исходный NФA (7г) получен не путем фталими-
доазиридинирования, а путем реакции частичного гидрирования тройной связи соедине-
ния (7а), описанной нами ранее в статье [35]:
H H3C
H3C N
H C6H5 NH2NH2
H H3C
H3C N
H C6H5
NP 7г
NH2 8г, 66%
Все впервые полученные соединения, кроме (8а), содержали лишь один комплект
сигналов в спектрах ЯМР, т.е. существовали в виде одного более устойчивого инверто-
мера, верятно, анти по положению аминной или фталимидной группы и непредельного
заместителя. Лишь соединение (8а) с наименее объемной ацетиленовой связью представ-
ляло собой смесь син- и анти-инвертомеров ~ 1:2. Сходная ситуация наблюдается и для
фталимидоазиридина (7а), ранее описанного в литературе [32].
4. Экспериментальная часть.
Спектры ПМР и ЯМР 13С сняты на спектрометре Bruker AC-200 (200 и 50,3 МГц соответственно) в растворах в дейтерохлороформе с использованием в качестве внутреннего стандарта для ПМР — сигнала остаточного хлороформа ( =7.26 м.д.), для 13С —
сигнала растворителя ( =77.00 м.д.). Элементные анализы соединений выполнены на С,Н,N-анализаторе НР-185В фирмы Hewlett—Packard. Препаративные разделения проводили методом колоночной хроматографии на силикагеле L 40/100 мкм. Чистоту полученных соединений контролировали с помощью ТСХ на пластинках Silufol UV-254 в системах различной полярности.
Научный журнал НИУ ИТМО. Серия «Процессы и аппараты пищевых производств»
№ 1, 2014
4.1. Синтез исходных и вспомогательных веществ.
Исходные енины (6а,б) также получены по литературным методикам [32,33]. Ендиин (6в), как и его транс-изомер, получены по следующей видоизмененной методике. К смеси 416 мг латализатора Ni(PPh3)2Cl2 и 8,2 мл цис-1,2-дихлоэтилена в 50 мл абсолютного эфира в атмосфере азота при перемешивании при комнатной температуре прибавляют в течение 15 мин реактив Йоцича, полученный 4-часовым кипячением смеси 250 ммоль EtMgBr и 228 ммоль фенилацетилена (смесь после кипячения оставляют стоять на ночь). Затем смесь кипятят 16 ч, разлагают разбавленной соялной кислотой при охлаждении лядяной водой, промывают эфирный слой водой и содой, сушат поташом и упаривают. Остаток разделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент – пентан. Помимо исходного фенилацетилена и дифенилдиацетилена (20%) получено 10% транс-ендиина и 6% цис-ендиина (6в). Т. пл. и спектры ПМР обоих изомеров соответствуют литературным данным [34]. Фталимидазиридин (7г) получен нами путем частичного гидрирования (7а), полученного по методике [32], водородом на палладиевом катализаторе в метилацетате при комнатной температуре с использованием 10% избытка водорода с выходом 53%, методика описана нами ранее в статье [34].
4.2. Общая методика окислительного фталимидоазиридинирования .
К раствору 4,5 ммоль соответствующего углеводорода в 50 мл хлористого метилена добавляют 1,5 г поташа и после охлаждения смесью лед-соль в течение 15-20 мин небольшими порциями при перемешивании магнитной мешалкой присыпают сухую смесь 3 ммоль N-аминофталимида и 3 ммоль тетраацетата свинца. Затем перемешивают при охлаждении еще 30 мин, фильтруют через силикагель, промывают осадок на фильтре хлористым метиленом до обесцвечивания фильтрата и упаривают. Остаток промывают 2 раза горячим гексаном для удаления исходных углеводородов. В случае малоактивных субстратов (6б,в) добавляют небольшое количество хлороформа, фильтруют раствор от побочно образующегося фталимида и снова упаривают. Остаток перекристаллизовывают из спирта. Полученные продукты представляют собой желтые кристаллы, Т.пл. для (7б) 123-124ºС, для (7в) 167-169ºС (с разложением). Спектры ПМР и ЯМР 13С впервые полученных соединений приведены в таблицах 3 и 4.
4.3. Общая методика гидразинолиза фталимидоазиридинов.
Навеску фталимидоазиридина 400мг смешивают с 5 мл спирта и 5 мл гидразингидрата и перемешивают при комнатной температуре с помощью магнитной мешалки 30-45 мин до образования гомогенного раствора. Затем смесь выливают в 20 мл воды и экстрагируют 3 раза по 10 мл эфира, эфирные экстракты 2 раза промывают водой, сушат поташом и упаривают в вакууме. Продукты представляют собой бесцветные маслообразные
Научный журнал НИУ ИТМО. Серия «Процессы и аппараты пищевых производств»
№ 1, 2014
жидкости, неустойчивые при хранении при комнатной температуре. Спектры ПМР и ЯМР 13С полученных соединений приведены в таблицах 3 и 4.
№ Инвертомер
7б Анти
7в Анти
8а Анти Син
8б Анти
8в Анти 8г Анти
Спектры ПМР, δ, м.д. (J, Гц)
Таблица 3.
Доля, %
>98%
>98%
65% 35% >98%
>98% >98%
Азиридиновые протоны
2.58 дд (2.3 и 7.5, 2.60 дд (2.3 и 5.5), 2.84 квинтет (5.9)
3.72 с
2.13 с 2.53 с 1.61 д (7.1), 1.82 д (4.6), 1.90 квинтет (6.0) 2.72 c
2.31 д (7.7)
Фенил (С6Н5)
7.15–7.45 м
7.22–7.35 м (6Н), 7.46– 7.55 м (4Н) 7.22–7.48 м
7.22–7.53 м
7.20–7.55 м
7.20–7.37 м
Фталоил (NP) или
NH2
7.60–7.80 м (NP)
7.68–7.85 м (NP)
3.38 шс (NH2) 3.58 шс (NH2)
3.92 шс (NH2) 3.70 шс (NH2)
Прочие группы
2.77 дд (6.4 и 17.3), 3.20 дд (4.2 и 17.3) –
группа СН2 –
1.22 с, 1.30 с, 1.42 с (2СН3)
2.53 дд (5.4 и 17.5), 2.60 дд (5.6 и 17.5) –
группа СН2 –
1.12 с и 1.44 с (2СН3), 5.48 дд (7.7 и 11.7) и 6.61 д (11.7) (СН=СН)
Спектры ЯМР 13C анти-нивертомеров, δ, м.д.
Таблица 4.
№ Фталоильные атомы С
С=О
Са
Сb
Cc
7б 164.9 130.1 122.9 133.9
7в 164.4 129.9 123.3 134.3
8а – – – –
8б – – – –
8в – – – –
8г – – – –
Фенильные атомы С Ci Co Cm Cp 134.1 131.6 128.0 127.8
122.1 132.1 128.1 128.6
122.7 131.4 127.9 128.1
123.3 131.4 128.0 127.6
122.5 131.9 128.1 128.5
136.9 128.1 128.5 128.5
Сазир
37.1, 40.7 39.3
43.9, 46.1 41.4, 37.0 40.0
46.2, 53.3
С=С, С≡С
82.6, 84,2
82.2, 85,2
82.6, 85.9
81.6, 85.9
83.7, 84.1
126.9 132.2
СН2, СН3 22.0
–
16.2, 21.9 22.2
–
17.3, 21.6
Научный журнал НИУ ИТМО. Серия «Процессы и аппараты пищевых производств»
№ 1, 2014
Cписок литературы 1. Stolle R. Über die Einwirkung von Hydrzinhydrat auf Äthylenbromid // J. Prakt. Chem.– 1903.– [2].– Bd 67, N 3.– S. 143-144. 2. Гиллер С.Ф., Еремеев А.В., Лидак М.Ю., Холодников В.А. Химия этиленимина. VI. N,N-этиленгидразоны кетонов // Хим. Гетероцикл. Соед.– 1970.– № 4.– С. 472-474.
3. Graefe A.F. N-Aminoethylenimine // US Patent 3,173,910 March 16, 1965 Appl July 29,
1953; 2 pp.
4. Horvitz D. Ethylenhydrazine // US Patent 3,210,396 Oct 5, 1965 Appl. Sept 5, 1956 and
Nov 20, 1958; 2 pp. 5. Brois S.J. Stable nitrogen pyramids. III. N-Aminoaziridines // Tetr. Lett.– 1968.– N 57.–
P. 5997-6000. 6. Brois S.J. Nitrogen inversion in aziridines // Trans. N. Y. Acad. Sci.– 1969.– [2].– Vol. 31, N 8.– P. 931-950.
7. Paulsen H., Greve W. Hydrazin-Reactionen. X. Untersuchungen an inversionisomeren 1Chlor und 1-Amino-aziridinen. Abhangigkeit der 1H–C–14N–Kopplung von der Konformation des freien Elektronenpaares // Chem. Ber.– 1970.– Bd. 103, N 2.– S. 486-495. 8. Еремеев А.В., Калвиньш Э.Э. Термолиз транс-2-метил-1-аминоазиридина // Хим. Гетероцикл. Соед.– 1976.– № 6.– С. 857.
9. Dewar M.J.S., Shanshal M. Inversion barriers by the MINDO method // J. Am. Chem. Soc.– 1969.– Vol. 91, N 13.– P. 3654-3655. 10. Гиллер С.А., Лиепиньш Э.Э., Еремеев А.В., Калвиньш И.Я., Холодников В.А., Пестунович В.А. Конфигурация 2-замещенных 1-аминоэтилениминов // Хим. Гетероцикл. Соед.– 1975.– № 10.– С. 1337–1558. 11. Кривошей И.В., Слета Л.А., Шварц Ю.В. Квантовохимическое изучение продуктов взаимодействия в системе этилен – гидразин // Теор. и Эксп. Химия.– 1974.– Т. 10, Вып. 5.– С. 675–678.
12. Hogenkamp D.J., Greene F.D. Synthesis and decomposition of two cyclic (four-ring) azo compounds (Δ1-1,2-diazetines) // J. Org. Chem.– 1993.– Vol. 58, N 20.– P. 5393-5399.
13. Carpino L.A., Padykula R.E., Lee S.N., Han G.J., Kirkley R.K. Thermolysis of 7-
(acylamino)-7-azabenzonorbornadienes and 1-(acylamino)aziridines. Generation and trapping of monosubstituted azamines // J. Org. Chem.– 1988.– Vol. 53, N 26.– P. 6047-6053.
14. Augeri D.J., Chamberlin A.R. N-aminoaziridinylhydrazones: highly diastereoselective alkylation without chelattion, and a syn-directing effect // Tetr. Lett.– 1994.– Vol. 35, N 31.– P.
5599-5602. 15. Felix D., Müller R.K., Horn U., Joos R., Schreiber J., Eschenmoser A. а,β-EpoxyketonAlkinon-Fragmentierung II: Pyrolytischer Zerfall der Hydrazone aus а,β-Epoxyketonen und NAminoaziridinen // Helv. Chim. Acta.– 1972.– Bd. 55, N 4.– S. 1276–1319.
16. Hoesch L., Dreiding A.S., Egger N. Reactionen von Aziridinonitrenen: Herstellung von policyclischen Bisaziridinen und von 1,2-Bisaziridinodiazenen // Helv. Chim. Acta.– 1978.– Bd. 61, N 2.– S. 795–814. 17. Hoesch L., Dreiding A.S. Umlagerungen bizyklischen 2-Vinylaziridine // Chimia.– 1972.– Bd. 26, N 12.– S. 629-632.
18. Zbiral E., Keschman E. Simulierung von Azidonium-Zwischenstufen durch Umsetzen von (Aziridin-1-yl-amino)triphenylphosphoniumsalzen mit Aethylnitrit // Lieb. Ann. Chem..– 1772.– Bd. 758.– S. 72-83.
Научный журнал НИУ ИТМО. Серия «Процессы и аппараты пищевых производств»
№ 1, 2014
19. Preuss T. Zur Chemie heterloger Homobarrelene: Diss.– Hamburg, 1983.
20. Carpino L.A., Kirkley R.K. Stereochemistry of the oxidation of cis- and trans-1-amino2,3-diphenylaziridines // J. Am. Chem. Soc.– 1970.– Vol. 92, N 6.– P. 1784-1786. 21. Müller R.K., Joos R., Felix D., Schreiber J., Wintner C., Eschenmoser A. Preparation of
N-aminoaziridines: trans-1-amino-2,3-diphenylaziridine, 1-amino-2-phenylaziridine and 1amino-2-phenylaziridinium acetate // Org. Synth.– 1976.– vol. 55.– p. 114-121.
22. Kumar P.R. Addition of phthalimidonitrene to tetrasubstituted cyclopentadienones // Indian J. Chem.– 1985.– Vol. 24B, N 2.– P. 141-143.
23. Kumar P.R. Addition of phthalimidonitrene to isocyanates: a facile synthesis of diazo compounds // Indian J. Chem.– 1985.– Vol. 24B, N 6.– P. 678-679.
24. Atkinson R.S., Coogan M.P., Cornell C.L. 3-Acetoxyamino-2-trifluoromethylquinazolin4(3H)one as an aziridinating agent for alkenes // J. Chem. Soc., Chem. Comm.– 1993.– N 15.– P. 1215–1216. 25. Milcent R., Guevrekian–Soghomoniantz M., Barbier G. Synthesis of new N-
aminoaziridine derivatives by the addition of bis(benzyloxycarbonyl)aminonitrene to olefins // J. Heterocycl. Chem.– 1986.– Vol. 23, N 6.– P. 1845-1848.
26. Felix D., Schreiber J., Piers K., Horn U., Eschenmoser A. Eine neue Version der Epoxyketon-Alkinon-Fragmentierung: Thermischer Zerfall der Hydrazone aus βEpoxycarbonyl–verbindungen und N-Aminoaziridinen // Helv. Chim. Acta.– 1968.– Bd. 51, N 6.– S. 1461–1465.
27. Pulsen H., Stoye D. Darstellung von N-Aminoaziridinen und Umlagerungen zu Hexulose–hydrazonen // Angew. Chem.– 1968.– Bd. 80, N 3.– S. 120–121. 28. Pulsen H., Stoye D. Hydrazin–Reaktionen. IV. Nachbargruppenreaktion der Hydrizingruppe. Darstellung und Reaktionen von N-Aminoaziridino–Zuckern // Chem. Ber.– 1969.– Bd. 102, N 3.– S. 820–833. 29. Гиллер С.А., Еремеев А.В., Лидак М.Ю., Пестунович В.А., Лиепиньш Э.Э., Калвиньш И.Я. Химия этиленимина. VII. Пирамидальная устойчивость производных Nаминоэтиленимина // Хим. Гетероцикл. Соед.– 1971.– № 1.– С. 45–48. 30. Потехин А.А., Шевченко С.М. Кольчато-цепная таутомерия замещенных гидразонов. 18. Синтез 2-гидразино-1-протпантиола и структура его алкилиденовых производных // Хим. Гетероцикл. Соед.– 1981.– № 10.– С. 1355–1362. 31. Egli M., Hoesch L., Dreiding A.S. β–Funktionalisierte Hydrazine aus NPhthalimidoaziridinen und ihre hydrogenolytische N–N–Spaltung zu Aminen // Helv. Chim. Acta.– 1985.– Bd. 68, N 1.– S. 220–230. 32. Кузнецов М.А., Семеновский В.В., Белов В.Н., Гиндин В.А. Взаимодействие фталимидонитрена с фенилбутенинами // Хим. Гетероцикл. Соед.– 1989.– № 2.– С. 173–179.
33. Danehy J.P., Killian D.B., Nieuwland J.A. The Reaction of Allyl Bromide with Acetylenic Grignard Reagents // J. Am. Chem. Soc.– 1936.– Vol. 58, N 4.– P. 611-612.
34. Vollhardt K.P.C., Winn L.S Stereospecific syntheses of cis- and trans-1,6bistrimethylsilylhex-3-ene-1,5-diyne // Tetr. Lett.– 1985.– Vol. 26, N 6.– P. 709-712. 35. Белов В.Н., Бландов А.Н., Кузнецов М.А., Гиндин В.А. Частичное гидрирование 2алкинил-1-фталимидоазиридинов // Журн. Общ. Химии.– 1994.– Т. 64, вып. 12.– С. 2021-
2025.
№ 1, 2014
УДК 547.772
Химия N-аминоазиридинов. Часть 1. Методы синтеза.
Канд. хим. наук Бландов А.Н. blandov.2015@yandex.ru
Университет ИТМО Институт холода и биотехнологий 921002, Санкт-Петербург, ул. Ломоносова, 9
В настоящее время синтетическая органическая химия уделяет большое внимание напряженным гетероциклическим системам, к которым относятся азиридины и их производные, в частности N-аминоазиридины (NAA), сочетающие в своей структуре азиридиновый и гидразинный фрагмент. Они нашли применение в органическом синтезе и представляют интерес, как потенциально биологически активные вещества. Нами описаны строение и физические свойства NAA, среди которых наиболее примечателен высокий барьер инверсии циклического атома азота, ведущий к его пирамидальной устойчивости. Далее рассмотрены основные подходы к синтезу NAA, включающие синтез из их производных, легко доступных по другим реакциям (как правило, из ацилпроизводных, и чаще всего из N-фталимидоазиридинов (NФA)), синтез в результате замыкания азиридинового цикла и путем создания связи N–N. Нами путем фталимидоазиридинирования и гидразинолиза был получен ряд непредельных NAA и изучены их свойства.
Ключевые слова: N-аминоазиридины (NAA), N-фталимидоазиридины (NФA), фталимидоазиридинирование, гидразинолиз, пирамидальная устойчивость.
Тhe Chemistry of N-aminoaziridines. Part 1. Synthesis methods.
Ph.D Blandov A.N. blandov.2015@yandex.ru
University ITMO Institute of Refrigeration and Biotechnologies 191002, Russia, St. Petersburg, Lomonosov str., 9
Now the synthetic organic chemistry pays much attention to small heterocyclic systems which include aziridines and their derivatives, in particular N-aminoaziridines (NAA) combining in the structure fragments of aziridine and hydrazine. They found application in organic synthesis and are of interest, as potentially biologically active agents. We described a structure and physical properties of NAA among which the high barrier of inversion of cyclic atom of the nitrogen, conducting to its pyramidal stability is most remarkable. Further the main approaches to synthesis NAA including synthesis from their derivatives, easily available on other reactions (as a rule, from the acylderivates, and most often from N-phthalimidoaziridines (NFA)), synthesis as a result of cyclisation and by creation of bond N-N are considered. We received by a phthalimidoaziridination and hydrazinolysis a number of NAA and their properties are studied.
Keywords: N-aminoaziridine (NAA), N-phthalimidoaziridine (NPA), phthalimidoaziridination, hydrazinolyse, pyramidal stability.
N-аминоазиридины (в дальнейшем сокращенно NAA) – соединения с общей формулой (1), содержащие как азиридиновый, так и гидразинный фрагмент. Они представляют интерес как с теоретической точки зрения, так и с точки зрения решения практических синтетических задач и поиска биологически активных веществ. Например, производные азиридинов известны как цитостатики и применяются в онкологии (тиоТЭФ, бензоТЭФ), а многие антибактериальные вещества являются производными гидразина (например, изониазид, используемый в лечении туберкулеза, фурацилин и его аналоги,
Научный журнал НИУ ИТМО. Серия «Процессы и аппараты пищевых производств»
№ 1, 2014
применяемые как антисептики). Первым из NAA был получен простейший Nаминоазиридин (2):
R1 R4
R2 N R3 NH2
N NH2
(1) (2)
Интересно отметить, что первое сообщение о его синтезе появилось еще в 1903 го-
ду. Авторы работы [1] утверждали, что в результате следующих реакций им удалось получить сам простейший NAA (2) и его гидразон с бензальдегидом (3):
CH2 CH2 NH2NH2 Br Br
PhCHO N NH2
N N CHPh
(2) (3)
Однако простое сравнение свойств описанного там гидразона (твердое вещество с Т.пл. 208ºС) и полученного позднее заведомого гидразона (3), описанного в работе как маслообразная жидкость, дает основания считать, что в работе [2] авторы неправильно произвели структурное отнесение полученных ими веществ (что во времена до открытия спектроскопии ЯМР имело место достаточно часто).
Патенты на методики синтеза NAA (2) [3,4] появились в 50-е годы 20 века в США, однако они были опубликованы лишь в 60-е годы, т.к. простейший NAA (2) рассматривался тогда как перспективное ракетное топливо. В 70-е годы 20 века началось быстрое развитие химии NAA и их производных по аминогруппе – алкилиденовых, алкильных, ацильных и других. Наиболее важны алкилиденовые производные NAA (менее точное название – гидразоны NAA), нашедшие применение в тонком органическом синтезе.
1. Строение и физические свойства N-аминоазиридинов. Примечательным свойством NAA и их производных является высокий барьер инверсии атома азота азиридинового цикла, связанный с энергетической невыгодностью плоского переходного состояния при инверсии, т.к. это ведет к увеличению углового напряжения в цикле вследствие изменения гибридизации атома азота от sp3- к sp2состоянию, а его дополнительный рост в случае NAA объясняется увеличением отталкивания неподеленных пар соседних атомов азота в плоском переходном состоянии инверсии. Высокий барьер инверсии азота приводит к пирамидальной устойчивости атома азота кольца (явление редкое и характерное лишь для малых циклов) и исчезновению плоскости симметрии, совпадающей с плоскостью самого азиридинового цикла. В шкале времени спектрометров ЯМР процесс инверсии является медленным, что приводит к неэквивалентности (дастереотопности) протонов, находящихся над и под плоскость кольца.
Научный журнал НИУ ИТМО. Серия «Процессы и аппараты пищевых производств»
№ 1, 2014
Для самих NAA определить величину барьера инверсии методом спектроскопии ЯМР не
удается, т.к. коалесценции, т.е. слияния сигналов протонов, не наблюдается при нагрева-
нии даже до 150ºС, а при еще более высоких температурах происходит быстрое термиче-
ское разложение NAA [5-8]. Можно лишь утверждать, что барьер инверсии выше 22
ккал/моль [5,6]. Квантовохимический расчет методом MINDO [9] дает значение этого
барьера 22,3 ккал/моль для азота кольца и 9,7 ккал/моль для азота аминогруппы.
C6H5
CH3
NN
NH2
NH2
(4) (5)
Для NAA (4) и (5), полученных в работе [10], отмечается существование в виде
только одного инвертомера (пространственного изомера, связанного с замедленной ин-
версией), причем авторы показали, что аминогруппа и заместитель в цикле находятся в
транс-положении друг к другу. Барьер вращения аминогруппы, рассчитанный в работе
[11] расширенным методом Хюккеля, составляет 9,5 ккал/моль. Некоторые физические
свойства NAA (хроматографические характеристики, константы основности и прочие) и
их соотношения также изучались в работах [3,4].
2. Методы синтеза N-аминоазиридинов. Можно выделить три подхода к синтезу NАА: 1. Из производных N-аминоазиридинов (как правило, из ацилпроизводных); 2. В результате замыкания азиридинового цикла; 3. Путем создания связи N–N.
2.1. Синтез NАА из N–aцилпроизводных Самым распространенным методом синтеза NАА является гидразинолиз N– фталимидоазиридинов (в дальнейшем сокращенно NФА), поскольку эта реакция идет в очень мягких условиях (по сути дела, это вторая стадия синтеза первичных аминов по Габриэлю), а сами NФА обычно легко получаются из соответствующих олефинов присоединением фталимидонитреноида (так называемое «фталимидоазиридинирование»). Предполагается, что при окислении N-аминогетероциклов образуется так называемый нитреноид – частица, синтетическим эквивалентом которой является нитрен. Исследован ряд 1,1-дизамещенных гидразинов, которые способны образовывать аминонитреноиды, активные в реакциях присоединения. Наиболее изучены N-аминофталимид (NAФ) и различные N-аминохиназолиноны. В качестве окислителя обычно используют тетраацетат свинца (далее сокращенно ТАС). Присоединение фталимидонитреноида к различным субстратам, содержащим двойную связь С=С, приводит к образованию фталимидоазиридинов. Данный процесс можно представить в виде следующей схемы:
Научный журнал НИУ ИТМО. Серия «Процессы и аппараты пищевых производств»
№ 1, 2014
R1
R4 PNNH2
R1
R4
R2
R3 Pb(OAc)4 R2 N R3
где PN- =
NP
O N
O
Как оказалось, в реакциях окислительного присоединения N-амино-гетероциклов к непредельным соединениям реакционноспособными интер-медиатами являются соответствующие N-ацетоксипроизводные этих соедине-ний, в том числе был получен достаточно стабильный при –450С N-ацетокси-аминофталимид, который, по-видимому, и является реальной активной части-цей, возникающей при окислении N-аминофталимида тетраацетатом свинца:
Pb(OAc)4
PN-NH2
PN-NHOAc
CH2Cl2, -500C
Механизм реакции азиридинирования с участием N-ацетокси-производных гетеро-
циклов представляет собой согласованное присоединение по двойной связи, напоми-
нающее эпоксидирование алкенов надкислотами. Поэтому конфигурация исходного ал-
кена в таких реакциях всегда сохраняется. В случае малоактивных субстратов основным
продуктом реакции оказывается фталимид или бис-фталоилтетразен, получающиеся в результате взаимодействия фталимидонитреноида с исходным N-аминофталимидом:
PN-NHOAc
PNNH2 - HOAc
PN-NH-NH-PN Pb(OAc)4
2 PNH + N2
PN-N=N-NP
Таким образом, синтез NАА происходит по следующей общей схеме:
R1
R4 PNNH2
R1
R4 NH2NH2
R1
R4
R2
R3 [O]
R2 N R3
R2 N R3
NP NH2
Перечень NАА, успешно синтезированных по этой схеме из весьма разнообразных непредельных соединений, приведен в таблице 1.
Научный журнал НИУ ИТМО. Серия «Процессы и аппараты пищевых производств»
№ 1, 2014
Синтез NАА путем гидразинолиза NФА.
Таблица 1.
Исходный олефин
2,3-диметилбутен-2 цис- и транс-4-метилпентены-2
транс-2,5-диметилгексен-3 циклогексен циклооктен
циклопентадиен цицклогексадиен-1,3 циклогексадиен-1,4 циклооктадиен-1,5
норборнадиен
бензонорборнен баррелен стирол
аценафтилен транс-стильбен
цис-стильбен Δ2–холестен 2-фенил-1-сульфонилиндол
Выход на стадии гидразинолиза
не указан не указан не указан
95%
96%
38%
76%
95%
96% 95% из экзо–NФА и 83% из эндо–NФА
94%
80%
75%
58%
40%
94%
94%
99% не указан
Литературная ссылка
[12] [13] [14] [15] [16] [17] [17] [16] [16] [16] [16] [18] [19] [15] [13] [20] [15,21] [15] [18] [22]
Вместе с тем, значительная часть попыток получения NАА оказалась неудачной
из-за малой стабильности последних даже в очень мягких условиях гидразинолиза.
Весьма любопытен аналогичный процесс, который, по утверждению авторов [23],
приводит к N-аминодиазиридинонам:
R N C O PNNH2 TAC
RO NC N
NH2NH2
RO NC N
NP NH2
58-61%
Описан и успешный гидразинолиз более устойчивого к нему оксохиназолинильно-
го фрагмента [24]:
OO
NN
NH2NH2
H2N
N NH2 +
N
F3C N
64% F3C N
Возможность такой реакции связана, вероятно, с сильным акцепторным характером радикала CF3, но даже и в этом случае требуется нагревание при 120ºС, что резко ограничивает его применение в синтезе малостабильных NAA.
В работе [25] описан синтез NAA из диацилпроизводного путем гидрирования:
Научный журнал НИУ ИТМО. Серия «Процессы и аппараты пищевых производств»
№ 1, 2014
Pd/CaCO3 N N(COOCH2Ph)2
циклогексен
N NH2 + PhCH3 + CO2 83%
При этом исходные соединения получены из циклогексена азиридинированием по аналогии с NФA. В [26] тот же NAA синтезирован гидролизом моноацилпроизводного:
N NHCOOC2H5
OH-
N NH2 + C2H5OH + CO2
Сходный гидролиз моноацилпроизводного NAA адамантанового ряда, но в кислой среде, проведен в [12]. Однако, следует отметить, что получение моно- и диацилпроизводных NAA обычно гораздо более трудоемко, чем синтез соответствующих NФA, поэтому практическое значение последних примеров невелико.
2.2. Синтез NAA путем замыкания азиридинового цикла.
В принципе, образование азиридинового цикла может происходить в результате замыкания как связей С–N, так и связи С–С. Однако до сих пор описаны лишь превращения, включающие образование обеих связей С– N, как правило, последовательно. В этой группе методов синтеза NAA основным является гидролиз димезилатов (эфиров метансульфокислоты), при котором образование новых связей С–N происходит с обращением конфигурации обоих атомов углерода:
CH3SO2Cl
NH2NH2
OH OH
CH3SO2O OSO2CH3
N NH2
Исходными соединениями являются соответствующие гликоли, и иногда этот спо-
соб оказывается удобнее, чем гидразинолиз NФА (в случае простейших NAA, производных сахаров и т.д.). NAA, полученные этим методом, приводятся в таблице 2.
Синтез NАА путем гидразинолиза димезилатов.
Таблица 2.
N-аминоазиридины
транс-2,3-диметил-1-аминоазиридин цис-2,3-диметил-1-аминоазиридин
2-фенил-1-аминоазиридин Цис-2,3-дифенил-1-аминоазиридин NАА, производные сахаров – идозы, талозы и
маннозы
Выход на стадии гидразинолиза
99% 55% 39% 32% 54-86%
Литературная ссылка
[15] [15] [15,21] [20] [27,28]
Научный журнал НИУ ИТМО. Серия «Процессы и аппараты пищевых производств»
№ 1, 2014
Кроме гидразинолиза димезилатов используется также синтез по Венкеру, в котором исходят из гидразиноспиртов [3,4,29,30]:
R H2SO4
R NaOH
R
OH NHHH2 R=H, CH3
-O3SO NH2+NH2
N NH2 40-70%
Похожим образом были получены изомерные 2,3-диметилзамещенные NАА из тозилатов (эфиров пара-толуолсульфокислоты) в [31]:
CH3 H NHNP
TosO
H
CH3
NH2NH2 CH3
CH3
N NH2
25%
CH3 H NHNP H OTos
CH3
NH2NH2 CH3
N CH3 NH2
25%
2.3. Синтез NAA аминированием азиридинов.
Примеров таких реакций известно мало и перспективы их реального применения сомнительны. Описано аминированиегидроксиламин-О-сульфокислотой незамещенного и 2,2-диметилзамещенного азиридинов [5], а также 2-метилазиридина [29]:
R R
R R
NH + NH2OSO3H
N
R=H, CH3
NH2
3. Синтез непредельных производных NAA
Нами проведен синтез ряда непредельных NФA и NAA, в которых присутствуют тройные связи (как видно из таблицы 1, такие NAA ранее не были описаны и представляли интерес с точки зрения их строения, устойчивости и химического поведения).
Научный журнал НИУ ИТМО. Серия «Процессы и аппараты пищевых производств»
№ 1, 2014
R1
R4 PNNH2
R1
R4 NH2NH2
R1
R4
R2
R3 [O]
R2 N R3
R2 N R3
NP NH2
6а-в 7а-в
8а-в
а: R1 = R2 = CH3, R3= H, R4 = -C C-C6H5, выход (8а) 69%.
б: R1 = R2 = R3 = H, R4 = -CH2C C-C6H5, выход (7б) 18%, (8б) 77%. в: R1 = R4 = H, R2=R3= -C C-C6H5, выход (7в) 25%, (8в) 42%.
Спектральные данные впервые полученных соединений приведены в таблицах 3,4,
а соединения (6а-в) и (7а) были ранее описаны и их синтез осуществлен по методикам
работ [32-34]. Кроме того, нами осуществлен и первый синтез NАА (8г) с цис-двойной
связью, не включенной в цикл, однако исходный NФA (7г) получен не путем фталими-
доазиридинирования, а путем реакции частичного гидрирования тройной связи соедине-
ния (7а), описанной нами ранее в статье [35]:
H H3C
H3C N
H C6H5 NH2NH2
H H3C
H3C N
H C6H5
NP 7г
NH2 8г, 66%
Все впервые полученные соединения, кроме (8а), содержали лишь один комплект
сигналов в спектрах ЯМР, т.е. существовали в виде одного более устойчивого инверто-
мера, верятно, анти по положению аминной или фталимидной группы и непредельного
заместителя. Лишь соединение (8а) с наименее объемной ацетиленовой связью представ-
ляло собой смесь син- и анти-инвертомеров ~ 1:2. Сходная ситуация наблюдается и для
фталимидоазиридина (7а), ранее описанного в литературе [32].
4. Экспериментальная часть.
Спектры ПМР и ЯМР 13С сняты на спектрометре Bruker AC-200 (200 и 50,3 МГц соответственно) в растворах в дейтерохлороформе с использованием в качестве внутреннего стандарта для ПМР — сигнала остаточного хлороформа ( =7.26 м.д.), для 13С —
сигнала растворителя ( =77.00 м.д.). Элементные анализы соединений выполнены на С,Н,N-анализаторе НР-185В фирмы Hewlett—Packard. Препаративные разделения проводили методом колоночной хроматографии на силикагеле L 40/100 мкм. Чистоту полученных соединений контролировали с помощью ТСХ на пластинках Silufol UV-254 в системах различной полярности.
Научный журнал НИУ ИТМО. Серия «Процессы и аппараты пищевых производств»
№ 1, 2014
4.1. Синтез исходных и вспомогательных веществ.
Исходные енины (6а,б) также получены по литературным методикам [32,33]. Ендиин (6в), как и его транс-изомер, получены по следующей видоизмененной методике. К смеси 416 мг латализатора Ni(PPh3)2Cl2 и 8,2 мл цис-1,2-дихлоэтилена в 50 мл абсолютного эфира в атмосфере азота при перемешивании при комнатной температуре прибавляют в течение 15 мин реактив Йоцича, полученный 4-часовым кипячением смеси 250 ммоль EtMgBr и 228 ммоль фенилацетилена (смесь после кипячения оставляют стоять на ночь). Затем смесь кипятят 16 ч, разлагают разбавленной соялной кислотой при охлаждении лядяной водой, промывают эфирный слой водой и содой, сушат поташом и упаривают. Остаток разделяют методом колоночной хроматографии на силикагеле, элюент – пентан. Помимо исходного фенилацетилена и дифенилдиацетилена (20%) получено 10% транс-ендиина и 6% цис-ендиина (6в). Т. пл. и спектры ПМР обоих изомеров соответствуют литературным данным [34]. Фталимидазиридин (7г) получен нами путем частичного гидрирования (7а), полученного по методике [32], водородом на палладиевом катализаторе в метилацетате при комнатной температуре с использованием 10% избытка водорода с выходом 53%, методика описана нами ранее в статье [34].
4.2. Общая методика окислительного фталимидоазиридинирования .
К раствору 4,5 ммоль соответствующего углеводорода в 50 мл хлористого метилена добавляют 1,5 г поташа и после охлаждения смесью лед-соль в течение 15-20 мин небольшими порциями при перемешивании магнитной мешалкой присыпают сухую смесь 3 ммоль N-аминофталимида и 3 ммоль тетраацетата свинца. Затем перемешивают при охлаждении еще 30 мин, фильтруют через силикагель, промывают осадок на фильтре хлористым метиленом до обесцвечивания фильтрата и упаривают. Остаток промывают 2 раза горячим гексаном для удаления исходных углеводородов. В случае малоактивных субстратов (6б,в) добавляют небольшое количество хлороформа, фильтруют раствор от побочно образующегося фталимида и снова упаривают. Остаток перекристаллизовывают из спирта. Полученные продукты представляют собой желтые кристаллы, Т.пл. для (7б) 123-124ºС, для (7в) 167-169ºС (с разложением). Спектры ПМР и ЯМР 13С впервые полученных соединений приведены в таблицах 3 и 4.
4.3. Общая методика гидразинолиза фталимидоазиридинов.
Навеску фталимидоазиридина 400мг смешивают с 5 мл спирта и 5 мл гидразингидрата и перемешивают при комнатной температуре с помощью магнитной мешалки 30-45 мин до образования гомогенного раствора. Затем смесь выливают в 20 мл воды и экстрагируют 3 раза по 10 мл эфира, эфирные экстракты 2 раза промывают водой, сушат поташом и упаривают в вакууме. Продукты представляют собой бесцветные маслообразные
Научный журнал НИУ ИТМО. Серия «Процессы и аппараты пищевых производств»
№ 1, 2014
жидкости, неустойчивые при хранении при комнатной температуре. Спектры ПМР и ЯМР 13С полученных соединений приведены в таблицах 3 и 4.
№ Инвертомер
7б Анти
7в Анти
8а Анти Син
8б Анти
8в Анти 8г Анти
Спектры ПМР, δ, м.д. (J, Гц)
Таблица 3.
Доля, %
>98%
>98%
65% 35% >98%
>98% >98%
Азиридиновые протоны
2.58 дд (2.3 и 7.5, 2.60 дд (2.3 и 5.5), 2.84 квинтет (5.9)
3.72 с
2.13 с 2.53 с 1.61 д (7.1), 1.82 д (4.6), 1.90 квинтет (6.0) 2.72 c
2.31 д (7.7)
Фенил (С6Н5)
7.15–7.45 м
7.22–7.35 м (6Н), 7.46– 7.55 м (4Н) 7.22–7.48 м
7.22–7.53 м
7.20–7.55 м
7.20–7.37 м
Фталоил (NP) или
NH2
7.60–7.80 м (NP)
7.68–7.85 м (NP)
3.38 шс (NH2) 3.58 шс (NH2)
3.92 шс (NH2) 3.70 шс (NH2)
Прочие группы
2.77 дд (6.4 и 17.3), 3.20 дд (4.2 и 17.3) –
группа СН2 –
1.22 с, 1.30 с, 1.42 с (2СН3)
2.53 дд (5.4 и 17.5), 2.60 дд (5.6 и 17.5) –
группа СН2 –
1.12 с и 1.44 с (2СН3), 5.48 дд (7.7 и 11.7) и 6.61 д (11.7) (СН=СН)
Спектры ЯМР 13C анти-нивертомеров, δ, м.д.
Таблица 4.
№ Фталоильные атомы С
С=О
Са
Сb
Cc
7б 164.9 130.1 122.9 133.9
7в 164.4 129.9 123.3 134.3
8а – – – –
8б – – – –
8в – – – –
8г – – – –
Фенильные атомы С Ci Co Cm Cp 134.1 131.6 128.0 127.8
122.1 132.1 128.1 128.6
122.7 131.4 127.9 128.1
123.3 131.4 128.0 127.6
122.5 131.9 128.1 128.5
136.9 128.1 128.5 128.5
Сазир
37.1, 40.7 39.3
43.9, 46.1 41.4, 37.0 40.0
46.2, 53.3
С=С, С≡С
82.6, 84,2
82.2, 85,2
82.6, 85.9
81.6, 85.9
83.7, 84.1
126.9 132.2
СН2, СН3 22.0
–
16.2, 21.9 22.2
–
17.3, 21.6
Научный журнал НИУ ИТМО. Серия «Процессы и аппараты пищевых производств»
№ 1, 2014
Cписок литературы 1. Stolle R. Über die Einwirkung von Hydrzinhydrat auf Äthylenbromid // J. Prakt. Chem.– 1903.– [2].– Bd 67, N 3.– S. 143-144. 2. Гиллер С.Ф., Еремеев А.В., Лидак М.Ю., Холодников В.А. Химия этиленимина. VI. N,N-этиленгидразоны кетонов // Хим. Гетероцикл. Соед.– 1970.– № 4.– С. 472-474.
3. Graefe A.F. N-Aminoethylenimine // US Patent 3,173,910 March 16, 1965 Appl July 29,
1953; 2 pp.
4. Horvitz D. Ethylenhydrazine // US Patent 3,210,396 Oct 5, 1965 Appl. Sept 5, 1956 and
Nov 20, 1958; 2 pp. 5. Brois S.J. Stable nitrogen pyramids. III. N-Aminoaziridines // Tetr. Lett.– 1968.– N 57.–
P. 5997-6000. 6. Brois S.J. Nitrogen inversion in aziridines // Trans. N. Y. Acad. Sci.– 1969.– [2].– Vol. 31, N 8.– P. 931-950.
7. Paulsen H., Greve W. Hydrazin-Reactionen. X. Untersuchungen an inversionisomeren 1Chlor und 1-Amino-aziridinen. Abhangigkeit der 1H–C–14N–Kopplung von der Konformation des freien Elektronenpaares // Chem. Ber.– 1970.– Bd. 103, N 2.– S. 486-495. 8. Еремеев А.В., Калвиньш Э.Э. Термолиз транс-2-метил-1-аминоазиридина // Хим. Гетероцикл. Соед.– 1976.– № 6.– С. 857.
9. Dewar M.J.S., Shanshal M. Inversion barriers by the MINDO method // J. Am. Chem. Soc.– 1969.– Vol. 91, N 13.– P. 3654-3655. 10. Гиллер С.А., Лиепиньш Э.Э., Еремеев А.В., Калвиньш И.Я., Холодников В.А., Пестунович В.А. Конфигурация 2-замещенных 1-аминоэтилениминов // Хим. Гетероцикл. Соед.– 1975.– № 10.– С. 1337–1558. 11. Кривошей И.В., Слета Л.А., Шварц Ю.В. Квантовохимическое изучение продуктов взаимодействия в системе этилен – гидразин // Теор. и Эксп. Химия.– 1974.– Т. 10, Вып. 5.– С. 675–678.
12. Hogenkamp D.J., Greene F.D. Synthesis and decomposition of two cyclic (four-ring) azo compounds (Δ1-1,2-diazetines) // J. Org. Chem.– 1993.– Vol. 58, N 20.– P. 5393-5399.
13. Carpino L.A., Padykula R.E., Lee S.N., Han G.J., Kirkley R.K. Thermolysis of 7-
(acylamino)-7-azabenzonorbornadienes and 1-(acylamino)aziridines. Generation and trapping of monosubstituted azamines // J. Org. Chem.– 1988.– Vol. 53, N 26.– P. 6047-6053.
14. Augeri D.J., Chamberlin A.R. N-aminoaziridinylhydrazones: highly diastereoselective alkylation without chelattion, and a syn-directing effect // Tetr. Lett.– 1994.– Vol. 35, N 31.– P.
5599-5602. 15. Felix D., Müller R.K., Horn U., Joos R., Schreiber J., Eschenmoser A. а,β-EpoxyketonAlkinon-Fragmentierung II: Pyrolytischer Zerfall der Hydrazone aus а,β-Epoxyketonen und NAminoaziridinen // Helv. Chim. Acta.– 1972.– Bd. 55, N 4.– S. 1276–1319.
16. Hoesch L., Dreiding A.S., Egger N. Reactionen von Aziridinonitrenen: Herstellung von policyclischen Bisaziridinen und von 1,2-Bisaziridinodiazenen // Helv. Chim. Acta.– 1978.– Bd. 61, N 2.– S. 795–814. 17. Hoesch L., Dreiding A.S. Umlagerungen bizyklischen 2-Vinylaziridine // Chimia.– 1972.– Bd. 26, N 12.– S. 629-632.
18. Zbiral E., Keschman E. Simulierung von Azidonium-Zwischenstufen durch Umsetzen von (Aziridin-1-yl-amino)triphenylphosphoniumsalzen mit Aethylnitrit // Lieb. Ann. Chem..– 1772.– Bd. 758.– S. 72-83.
Научный журнал НИУ ИТМО. Серия «Процессы и аппараты пищевых производств»
№ 1, 2014
19. Preuss T. Zur Chemie heterloger Homobarrelene: Diss.– Hamburg, 1983.
20. Carpino L.A., Kirkley R.K. Stereochemistry of the oxidation of cis- and trans-1-amino2,3-diphenylaziridines // J. Am. Chem. Soc.– 1970.– Vol. 92, N 6.– P. 1784-1786. 21. Müller R.K., Joos R., Felix D., Schreiber J., Wintner C., Eschenmoser A. Preparation of
N-aminoaziridines: trans-1-amino-2,3-diphenylaziridine, 1-amino-2-phenylaziridine and 1amino-2-phenylaziridinium acetate // Org. Synth.– 1976.– vol. 55.– p. 114-121.
22. Kumar P.R. Addition of phthalimidonitrene to tetrasubstituted cyclopentadienones // Indian J. Chem.– 1985.– Vol. 24B, N 2.– P. 141-143.
23. Kumar P.R. Addition of phthalimidonitrene to isocyanates: a facile synthesis of diazo compounds // Indian J. Chem.– 1985.– Vol. 24B, N 6.– P. 678-679.
24. Atkinson R.S., Coogan M.P., Cornell C.L. 3-Acetoxyamino-2-trifluoromethylquinazolin4(3H)one as an aziridinating agent for alkenes // J. Chem. Soc., Chem. Comm.– 1993.– N 15.– P. 1215–1216. 25. Milcent R., Guevrekian–Soghomoniantz M., Barbier G. Synthesis of new N-
aminoaziridine derivatives by the addition of bis(benzyloxycarbonyl)aminonitrene to olefins // J. Heterocycl. Chem.– 1986.– Vol. 23, N 6.– P. 1845-1848.
26. Felix D., Schreiber J., Piers K., Horn U., Eschenmoser A. Eine neue Version der Epoxyketon-Alkinon-Fragmentierung: Thermischer Zerfall der Hydrazone aus βEpoxycarbonyl–verbindungen und N-Aminoaziridinen // Helv. Chim. Acta.– 1968.– Bd. 51, N 6.– S. 1461–1465.
27. Pulsen H., Stoye D. Darstellung von N-Aminoaziridinen und Umlagerungen zu Hexulose–hydrazonen // Angew. Chem.– 1968.– Bd. 80, N 3.– S. 120–121. 28. Pulsen H., Stoye D. Hydrazin–Reaktionen. IV. Nachbargruppenreaktion der Hydrizingruppe. Darstellung und Reaktionen von N-Aminoaziridino–Zuckern // Chem. Ber.– 1969.– Bd. 102, N 3.– S. 820–833. 29. Гиллер С.А., Еремеев А.В., Лидак М.Ю., Пестунович В.А., Лиепиньш Э.Э., Калвиньш И.Я. Химия этиленимина. VII. Пирамидальная устойчивость производных Nаминоэтиленимина // Хим. Гетероцикл. Соед.– 1971.– № 1.– С. 45–48. 30. Потехин А.А., Шевченко С.М. Кольчато-цепная таутомерия замещенных гидразонов. 18. Синтез 2-гидразино-1-протпантиола и структура его алкилиденовых производных // Хим. Гетероцикл. Соед.– 1981.– № 10.– С. 1355–1362. 31. Egli M., Hoesch L., Dreiding A.S. β–Funktionalisierte Hydrazine aus NPhthalimidoaziridinen und ihre hydrogenolytische N–N–Spaltung zu Aminen // Helv. Chim. Acta.– 1985.– Bd. 68, N 1.– S. 220–230. 32. Кузнецов М.А., Семеновский В.В., Белов В.Н., Гиндин В.А. Взаимодействие фталимидонитрена с фенилбутенинами // Хим. Гетероцикл. Соед.– 1989.– № 2.– С. 173–179.
33. Danehy J.P., Killian D.B., Nieuwland J.A. The Reaction of Allyl Bromide with Acetylenic Grignard Reagents // J. Am. Chem. Soc.– 1936.– Vol. 58, N 4.– P. 611-612.
34. Vollhardt K.P.C., Winn L.S Stereospecific syntheses of cis- and trans-1,6bistrimethylsilylhex-3-ene-1,5-diyne // Tetr. Lett.– 1985.– Vol. 26, N 6.– P. 709-712. 35. Белов В.Н., Бландов А.Н., Кузнецов М.А., Гиндин В.А. Частичное гидрирование 2алкинил-1-фталимидоазиридинов // Журн. Общ. Химии.– 1994.– Т. 64, вып. 12.– С. 2021-
2025.